Beispiele unserer Arbeit

Etidronate and Biophosphonates (von Englisch in Französisch)

Mécanismes d’Action de l’Etidronate et des Autres Bisphosphonates

Frank H. Ebetino, Marion D. Francis, Michael J. Rogers* et R. Graham G. Russel**
Centre de Recherche de Santé Publique Procter & Gamble, PO Box 8006, Mason, Ohio 45040-8006, USA. *Département de Médecine et Thérapeutique, Université d’Aberdeen, Forester Hill, Aberdeen, AB25 2ZD, et **Département du Métabolisme Humain et de Biochimie Clinique, École de Médecine de l’Université de Sheffield, Beech Hill Road, Sheffield, S10 2RX, Royaume-Uni

Résumé—La possibilité d’utiliser les bisphosphonates comme modulateurs du métabolisme osseux in vivo date des années 60. L’étidronate a été le premier analogue largement étudié et utilisé en clinique dans de nombreuses pathologies caractérisées par des anomalies du métabolisme osseux, dont la maladie de Paget et les ossifications hétérotopiques. L’étidronate est aujourd’hui très largement utilisé, dans 22 pays, pour traiter l’ostéoporose. Les succès thérapeutiques continus de l’étidronate et des autres bisphosphonates ont conduit à une étude approfondie des mécanismes d’action de cette classe de médicaments. Les bisphosphonates sont généralement sans danger et bien tolérés, mais, dans certains cas, des propriétés chimiques particuliéres sont responsables d’effets indésirables, comme l’irritation des voies digestives supérieures observée avec la série des dérivés amino-alkyles. Le noyau bisphosphonate (P-C-P) a une structure tridimensionnelle remarquable qui facilite leur fixation bivalente et trivalente au calcium osseux. Ainsi, l’étidronate présente une affinité sélective pour l’os, comparé aux autres tissus, du fait de cette adsorption au phosphate de calcium. Les bisphosphonates pourraient avoir une influence sur les concentrations du calcium extra- et intracellulaire dans l’environnement des cellules osseuses concernées. Les multiples substitutions effectuées à partir de ce noyau bisphosphonate et les modifications de la structure générale tridimensionnelle ont été analysées quant à leurs effets, et de grandes variations ont été observées dans l’activité des produits obtenus. Les composés présentant des radicaux azotés sur la chaîne latérale peuvent être particulièrement puissants, et plusieurs d’entre eux sont utilisés en clinique. Les effets cellulaires pourraient jouer un rôle clé parmi l’ensemble des mécanismes en jeu dans le pouvoir modulateur du métabolisme osseux de l’étidronate et des autres bisphosphonates. Ces effets cellulaires pourraient inclure l’incorporation métabolique de certains bisphosphonates dans les analogues de l’ATP au sein des ostéoclastes, et l’inhibition par d’autres bisphosphonates de certaines voies métaboliques et de la messagerie cellulaire, en interférant en particulier avec la prénylation des protéines, par l’inhibition du métabolisme des mévalonates. Ceci pourrait expliquer au moins en partie les subtiles différences entre les différents bisphosphonates en terme d’effets biologiques et cliniques.

Rev Contemp Pharmacother, 1998; 9: 233-243.